Contents
1. Tái hẹp giảm hiệu quả của nong động mạch vành qua da (PTCA) và các thủ thuật liên quan.
Việc ngăn ngừa tái hẹp sau khi nong động mạch vành thành công vẫn là một vấn đề thử thách quan trọng nhất trong điều trị bệnh xơ vữa động mạch vành. Từ năm 1986, việc đưa stent vào lâm sàng đã cải thiện rõ rệt kết quả ngắn và dài hạn của thủ thuật tái thông mạch máu can thiệp. 8 năm sau đó, 2 thử nghiệm ngẫu nhiên xác minh rằng, đặt stent sau thủ thuật nong động mạch vành thực sự làm giảm tỷ lệ tái hẹp. Mặc dù hạ thấp tỷ lệ tái hẹp khi đặt stent và giảm tỷ lệ biến chứng ban đầu, nhưng hẹp lại vẫn xảy ra gần 15 – 20% trong vòng 6 tháng sau can thiệp có thể cần thiết thông lại.
Cơ chế sinh học tế bào tiếp theo sau nong động mạch vành bằng bóng chỉ được hiểu một phần. Tái hẹp sau nong mạch có nhiều yếu tố bệnh sinh liên quan đến yếu tố cơ học và cầm máu cũng như tăng sinh tế bào.
Thêm vào trong việc can thiệp cơ học, cách tiếp cận được học là làm giảm tỷ lệ tái hẹp đã được đánh giá. Việc đưa vào sử dụng thuốc ức chế HMG-CoA reductase (statins) đã làm cải thiện rõ rệt trong ngăn ngừa tiên phát và thứ phát bệnh xơ vữa động mạch vành. Các nghiên cứu đầu tiên cho thấy rằng, statins có thể có hiệu quả trong giảm nguy cơ tái hẹp sau nong bằng cách giảm nồng độ lipid hoặc qua cơ chế độc lập với giảm LDL.
2. Nghiên cứu thực nghiệm
Vào đầu những năm 1990, các nghiên cứu thực nghiệm gợi ý rằng statins có thể giảm tại hẹp sau nong động mạch vành bằng bóng. Các chuyên gia đã chọn ngẫu nhiên 38 con thỏ bị xơ vữa động mạch vành được điều trị lovastatin hoặc giá được sau khi nong động mạch đùi. Điều trị lovastatin làm giảm tiến triển bệnh hẹp động mạch, tác dụng độc lập với tác dụng giảm LDL cholesterol. Một số nghiên cứu cho thấy rằng hạ thấp LDL làm giảm tỷ lệ tái hẹp mạch cảnh trên mẫu thực nghiệm chuột. Các chuyên gia đã xác minh tác dụng trực tiếp của statins lên tăng sinh tế bào cơ trơn sau khi tổn thương động mạch cảnh của thỏ có cholesterol bình thường. Do đó, các chứng cứ thực nghiệm gợi ý statins có thể có hiệu quả tốt trong tái hẹp sau nong.
3. Nguồn gốc và cách thức tác dụng của statins
Thuốc ức chế HMG-CoA reductase (statins) được đưa vào lâm sàng cuối những năm 1980, được phát hiện từ chất chuyển hóa của nấm. Hiện nay có 6 statins được sử dụng trong lâm sàng bao gồm lovastatin, pravastatin là sản phẩm tự nhiên từ nấm, simvastatin là dẫn xuất bán tổng hợp và fluvastatin là sản phẩm được tổng hợp đầu tiên từ mevalonolactone. Gần đây, thế hệ mới statins tổng hợp thuần khiết đã phát triển như atorvastatin và cerivastatin.
Statins là thuốc uống có thể ức chế enzym tổng hợp cholesterol ở gan do đó làm giảm sản xuất LDL ở gan và biểu hiện điều hòa lên (upregulating) của receptor LDL vì thế hạ thấp nồng độ LDL lưu hành. Hoạt tính HMG- CoA reductase không chỉ giới hạn dõi với sinh tổng hợp cholesterol mà còn các phân tử liên quan chức năng khác như hô hấp tế bào và ghi nhận tế bào.
Tăng sinh tế bào cơ trơn là đặc điểm bệnh sinh xơ mỡ, mevalonate và các chất trung gian khác của sinh tổng hợp cholesterol đều cần thiết cho phát triển tế bào. Do đó, các thuốc tác động lên con đường chuyển hóa này như statins có thể làm giảm sự tăng sinh tế bào cơ trơn mà sau đó làm giảm tiến triển tái hẹp sau nong động mạch vành. Các đại thực bào liên quan đến bệnh sinh của hội chứng động mạch vành cấp bằng cách tạo ra các emzym làm ổn định mảng xơ vữa. Các LDL oxy hóa sẽ hấp dẫn các đại thực bào trực tiếp hoặc kích thích kết gắn chúng với tế bào nội mô qua việc tạo phân tử kết dính. Statins ngăn chặn oxy hóa LDL có thể qua bảo tồn hoạt động hệ thống chống oxy hóa nội sinh. Thêm vào đó, đại thực bào tạo ra yếu tố mô là một glycoprotein giữ vai trò quan trọng trong đông máu và sinh huyết khối của mảng xơ vữa. Statins ức chế biểu hiện của yếu tố mô bằng cách cây tạo đại thực bào người và điều này có thể làm giảm sự cố thuyên tắc.
Oxide nitric (NO) có tác dụng làm ức chế kết dính tế bào đơn nhân và hóa hướng động, ức chế kết đám và kết dính tiểu cầu và tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu. Hoạt tính NO bị giảm sút khi có tăng cholesterol máu, và sau tổn thương mạch máu. Cả simvastatin và lovastatin đều tạo ra hoạt động gen NO synthase ở tế bào người trên vitro. Do đó, tác dụng của statins làm giảm cholesterol và gia tăng hoạt tính NO có thể tạo ra cải thiện rõ rệt chức năng nội mô và có thể có giá trị trong việc ngăn ngừa và xử trí hẹp lại.
Rõ ràng, các tác dụng dược lý khác nhau có thể nhấn mạnh tác động to lớn của statins lên tiến trình hẹp lại. Các cơ chế được gợi ý bao gồm không chỉ hạ cholesterol mà còn các tác dụng độc lập thêm vào như tác dụng lên chức năng nội mạc, ổn định mảng xơ vữa, huyết khối và viêm nhiễm.
Hơn nữa, nhiều nghiên cứu cho thấy rằng statins có thể có tác dụng chống huyết khối vào qua việc tác động lên sự tạo thành huyết khối, biến dạng hồng cầu và nồng độ fibrinogen. Mặc dù cơ chế chính xác chưa rõ, một cơ chế có thể là giảm sản xuất thromboxan A2 tiểu cầu. Người ta nhận thấy rằng thành phần cholesterol màng của hồng cầu và tiểu cầu đều giảm ở bệnh nhân điều trị bằng pravastatin, gợi ý rằng statins phục hồi tình trạng mất cân bằng đồng, chảy máu có kèm theo tăng cholesterol.
4. Thử nghiệm lâm sàng
Ba thử nghiệm lớn ngẫu nhiên đối chứng sử dụng statins đã nêu bật vai trò hiệu quả của việc hạ cholesterol như là chiến lược giảm nguy cơ nhằm ngăn ngừa bệnh xơ vữa động mạch vành. Các nghiên cứu này bao gồm các thử nghiệm the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)) va the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) và Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial.
Thử nghiệm 4S là thử nghiệm đặt nền móng mà nó thay đổi mô hình điều trị bệnh xơ vữa động mạch vành mà nó cho thấy hạ cholesterol có thể làm giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong do bệnh xơ vữa động mạch vành. Toàn bộ 4.444 bệnh nhân Bệnh xơ vữa động mạch vành và nồng độ cholesterol máu 213 – 310 mg/dl được đưa vào nghiên cứu. Qua hơn 5 năm theo dõi, simvastatin hạ thấp cholesterol toàn phần và LDL 25 – 35% đồng thời làm giảm 42% tử vong do bệnh xơ vữa động mạch vành. Ngoài ra còn giảm 37% nguy cơ tái thông mạch vành.
Thử nghiệm CARE cho thấy hiệu quả tương tự ở 4.158 bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim. Qua 5 năm theo dõi, nồng độ cholesterol ở nhóm pravastatin giảm 28% so với nhóm giả dược và giảm 25% nguy cơ sự cố mạch vành tử vong và nhồi máu cơ tim không tử vong.
Thử nghiệm WOSCOPS cho thấy rằng, tỷ lệ tử vong và nhồi máu cơ tim không tử vong có thể giảm khi hạ cholesterol bằng pravastatin. Nghiên cứu này tiến hành ở 6.595 nam giới tuổi trung bình 45 – 64 tuổi, không có tiền sử nhồi máu cơ tim và tăng vừa cholesterol (trung bình 192 mg/dl) theo phương thức mù đôi. Theo dõi sau 3 – 5 năm, nguy cơ tử vong do bệnh xơ vữa động mạch vành giảm 33% ở nhóm điều trị so với placebo, đồng thời giảm 31% nhồi máu cơ tim không tử vong.
Mặc dù kết quả hứa hẹn từ nghiên cứu thực nghiệm và hậu quả từ các thử nghiệm lớn nhưng tác dụng lâm sàng của statins trong việc ngăn ngừa và làm chậm tiến trình tái hẹp sau nong động mạch vành thành công vẫn chưa rõ.
Thử nghiệm lovastatin restenosis (LRT) là nghiên cứu tiền cứu, đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng và chọn ngẫu nhiên. Điều trị với lovastatin 40mg, 2 lần/ngày bắt đầu từ 7 – 10 ngày trước khi can thiệp nong động mạch vành. Mục đích nghiên cứu này là xác định giảm lipid tích cực sẽ giảm được tỷ lệ tái hẹp qua tác dụng hạ cholesterol và tác dụng trực tiếp nội mô. Mặc dù giảm lipid 42% sau 1 tháng ở nhóm điều trị nhưng không giảm và ngăn ngừa tái hẹp trong 6 tháng đầu theo dõi. Bệnh nhân của cả 2 nhóm điều trị lovastatin và placebo đều tương tự về lâm sàng và xét nghiệm. Giảm đường kính lòng mạch vành trung bình 6 411% ở nhóm điều trị so với 6.311% ở nhóm placebo.
Trong thử nghiệm đầu tiên của một số chuyên gia điều trị 157 bệnh nhân với lovastatin thêm vào trong điều trị thông thường. Nồng độ cholesterol giảm rõ rệt ở nhóm điều trị lovastatin (từ 21.249 còn 17.541mg/dl). Người ta ghi nhận tái hẹp xảy ra chỉ 12% ở nhóm điều trị và 45% ở nhóm không điều trị. Nghiên cứu này có hạn chế là không mù đôi và chỉ có 157 bệnh nhân được nghiên cứu.
Thử nghiệm APPLE (the Angioplasty Plus Probucol/Lovastatin Evaluation) là thử nghiệm sử dụng lovastatin để giảm LDL phối hợp probucol để ngăn chặn oxy hóa LDL nhưng không cho thấy hiệu quả trong việc ngăn ngừa tái hẹp hoặc sự cố tim mạch 6 tháng đầu sau nong. Nghiên cứu này tiến hành ở 239 bệnh nhân cho thấy điều trị phối hợp với lovastatin và probucol giảm 27% cholesterol toàn phần và 30% LDL mặc dù có giảm HDL 27%. Chụp động mạch vành theo dõi không thấy khác biệt rõ rệt giữa nhóm điều trị và nhóm placebo.
Trong nghiên cứu PREDICT (Prevention des Restenoses par Elisor apres Dilatation Coronaire Transluminale) tiến hành ở 695 bệnh nhân chọn ngẫu nhiên điều trị pravastatin và placebo. 556 bệnh nhân được tái chụp động mạch vành, mặc dù giảm được cholesterol toàn phần, LDL và triglyceride ở nhóm điều trị nhưng không thấy có tác dụng nào trên các vị trí bị hẹp sau nong. Tỷ lệ tài hẹp là 43,8% ở nhóm placebo và 39,2% ở nhóm pravastatin. Tại hẹp lâm sàng không khác nhau giữa 2 nhóm.
Sau này trong một nghiên cứu sử dụng pravastatin ở người Nhật Bản cũng không cho thấy tác dụng lên tái hẹp khi tái chụp động mạch vành.
Thử nghiệm FLARE (Fluvastatin Angioplasty Restenosis) tiến hành ở 1.054 bệnh nhân có điều trị fluvastatin và placebo cũng không cho thấy isluvastatin có ảnh hưởng lên tiến trình hẹp lại.
Ngay cả khi hiệu quả của statins trong việc ngăn ngừa tiên phát và thứ phát bệnh xơ vữa động mạch vành không cần bàn cãi thì vẫn không thấy tác dụng nào của statins lên tại hẹp về mặt lâm sàng và tái chụp động mạch vành sau can thiệp nong động mạch vành. Điều này cho thấy hiệu quả về phương diện thực nghiệm của statins lên tế bào cơ trơn mạch máu không thể chuyển thành tác dụng lâm sàng. Có nhiều cách giải thích cho thiếu sót này:
- Tế bào cấy không thể đại diện cho mẫu đối với các tế bào phì đại, tăng sản sau khi nong động mạch vành.
- Trong tình huống lâm sàng sự dao động nồng độ thuốc thường xảy ra và khó đạt nồng độ hằng định. Hơn nữa, khó có thể và tiến trình xơ vữa có cơ sở sinh lý bệnh tương đồng. Do đó, tái hẹp không thể nhìn đơn giản như gia tăng xơ vữa đáp ứng với tổn thương cơ học nặng.
