Contents
Tính chất lý hóa của dược chất: Là yếu tố có ý nghĩa căn bản đối với sự giải phóng của thuốc ra khỏi tá dược (cốt thuốc), cả mức độ và tốc độ
Do đó, ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hấp thu dược chất qua da. Bao gồm một số vấn đề như độ tan, tính đa hình, kích thước tiểu phân, pH, hệ số khuếch tán, hệ số phân bố, nồng độ, mức độ phân ly, bản chất hóa học (dẫn chất, đồng phân…).
+ Độ tan:
Độ tan của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng của nó ra khỏi tá dược. Do đó quyết định mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da. Trong thực tế sử dụng, điều trị, nhiều chế phẩm như mỡ, kem, gel, chứa nhiều nhóm dược chất ít tan hoặc thực tế không tan như:
Các corticosteroid dùng ngoài: Hydrocortison acetat, dexamethason acetat, betamethason, íluocinolon acetonid, halomethason monohydrat. halcinonid, clobetason propionat…
Các chất chống viêm không steroid (NSAID):Phenylbutazon,indomethacin, ibuprofen, ketoproíen, diclofenac, acid niílumic, piroxicam…
Các kháng sinh chống nấm: Griseofulvin, nystatin.
Các hoạt chất chống nấm nhóm imidazol: Miconazol, econazol clotrimazol, isoconazol, ketoconazol, sulconazol, omoconazol, oyconazol fluconazol…
Để làm tăng độ tan và tốc độ tan của dược chất ít tan, nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc, người ta áp dụng một số biện pháp. Chẳng hạn:
Giảm kích thước tiểu phân tới mức tối đa. Cụ thể là: Dùng nguyên liệu dưới dạng bột siêu mịn hoặc siêu siêu mịn.Ví dụ: Hydrocortison acetat, dexamethason acetat, íluocinolon acetonid, griseofulvin …
- Dùng các chất diện hoạt: Có thể là điện hoạt ion hóa hoặc không ion hóa, nhằm mục đích làm tăng tính thấm, tăng độ tan của dược chất ít tan ví dụ: Tween (polysorbat), cremophor, poloxamer…
- Dùng các dung môi trong: Có thể hòa tan được chất vào dung môi trơ, sau đó phối hợp với tá dược. Thường dùng là: Propylen glycol, dimethylsulíbxid (DMSO), dimethylíbrmamid (DMF), dimethyl acetamid (DMA), transcutol, isopropylmiristat… Các dung môi trong này không những có tác dụng làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan mà còn làm giảm tính đối kháng của lớp sừng, vì vậy cải thiện được SKD của dược chất.
- Các chất tạo phức dễ tan: Hay dùng nhất là cyclodextrin. I
- Trong những năm gần đây, người ta chú ý nhiều tới một biện pháp kỹ thuật mới nhằm làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan, do vậy cải thiện được SKD của nhiều dược chất trong các dạng thuốc bán rắn (đạn, mỡ…), thuốc rắn (bột, cốm pha hỗn dịch, viên nén, viên nang…). Đó là việc nghiên cứu chế tạo và ứng dụng các hệ phân tán rắn (Solid Dispersion System). Có thể định nghĩa hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ, trong đó các dược chất ít tan được hòa tan hay phân tán trong các chất mang trơ, thân nước (carier) hoặc cốt (matrix) trơ, có tính thân nước cao do chứa nhiều nhóm thân nước trong phân tử.
+ Ảnh hưởng của hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hóa:
Như trên đã nói, cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động, vì vậy trong đa số các trường hợp, hằng số tốc độ hấp thu thuốc qua da là hàm số của hệ số phân bố và hệ số khuếch tán. Hệ số khuếch tán thể hiện khả năng của các phân tử chuyển vận từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng thấp, do đó xác định khả năng đâm xuyên qua lớp sừng của dược chất. về mặt kỹ thuật bào chế, người ta có thể tác động để làm tăng hệ số khuếch tán khi sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau và biện pháp thích hợp để bào chế. Các dược chất khác nhau, các dẫn chất khác nhau của cùng một dược chất có hệ số khuếch tán khác nhau, phụ thuộc vào khả năng ion hóa của dược chất và pH của hệ.
Chẳng hạn như: Natri salicylat có hệ số khuếch tán nhỏ hơn acid salicylic trong tá dược khan vi độ tan của nó trong tá dược này nhỏ hơn, do đó khả năng hấp thu cũng kém hơn.
Với các dược chất có tính acid yếu hay kiềm yếu thì mức độ ion hóa phụ thuộc vào pH môi trường. Tính thấm qua da của một số dược chất rất khác- nhau khi ở dạng ion hóa với dạng không ion hóa. Chẳng hạn như: Hệ số thấm qua da chuột nhắt của lidocain base lớn hơn lidocain hydroclorid 15 lần, còn với da người lớn hơn 52 lần khi pha dung dịch lidocain trong hỗn hợp dung môi gồm 40% propylen glycol và 60% nước.
+ Ảnh hưởng của hệ số phân bố (K):
Hệ số phân bố của dược chất trong hai pha khác nhau (dầu – nước) là tỷ số độ tan bão hòa của nó trong hai pha ở cùng điều kiện.
Trong thực tế, người ta thường sử dụng phương pháp thực nghiệm để xác định hệ số phân bố của một dược chất bằng cách dùng nước và n- octanol. Hệ số phân bô dầu – nưóc của dược chất có ý nghĩa quan trọng bởi vì nó liên quan trực tiếp tới năng lượng để được chất đi từ pha này sang pha khác. Có thể sử dụng hệ số phân bố làm thuốc đó để lựa chọn tá dược cho dạng thuốc hấp thu qua da.
Được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thân nước xen kẽ nhau, cho nên nếu được chất chỉ thân đầu hoặc chỉ thân nước (K > 1 hoặc < 1) thì sẽ khó thấm qua da. Qua thực nghiệm, người ta nhận thấy, các dược chất có hệ số phân bố dầu – nước xấp xỉ bằng 1 sẽ dễ hấp thu qua da.
Hệ số phân bố có thể bị thay đổi theo các cách khác nhau, chẳng hạn như sự phân ly, tạo phức, tao mixen… Trong thuốc mỡ, dược chất không những chỉ phân bố giữa hai pha dầu- nước mà còn giữa tá dược với các mixen của các chất điện hoạt nếu có, mặt khác, khi bôi thuốc lên da, còn có sự phân bố giữa tá dược và lớp sừng..
Loại dầu sử dụng có ý nghĩa nhất định đối với hệ số phân bố. Ngoài ra, nó còn có thể bị ảnh hưởng bởi các hợp phần khác trong công thức như: Các dược chất khác dùng phối hợp, bản chất tá dược sử dụng, các chất phụ (chất bảo quản, ổn định, tăng độ tan, tăng tính thấm…).
+ Ảnh hưởng của nồng độ thuốc:
Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với chênh lệch nồng độ giữa trên và dưới màng. Cũng vì vậy, trong thực tế, người ta thường sử dụng nồng độ dược chất khá cao để tạo ra sự chênh lệch nồng độ. Tuy nhiên, cần phải có sự nghiên cứu đầy đủ mới có thể chọn được nồng độ tối ưu.
+ Ảnh hưởng của dẫn chất:
Một dược chất có thể có nhiều dẫn chất khác nhau, và hiển nhiên là có sự khác nhau về tính chất lý học, hóa học và mức độ tác dụng. Điều này thể hiện rất rõ ở nhiều dược chất thường dùng trong dạng thuốc hấp thu qua da. Chẳng hạn như: Các corticoid dùng ngoài, các kháng sinh, các chất chống viêm không steroid.
Do có sự khác nhau về lý tính (độ tan, dạng kết tinh và hình, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán…) cho nên, trong cùng một hệ tá dược như nhau nhưng mức độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược sẽ khác nhau do đó mức độ và tốc độ hấp thu qua da cũng khác nhau.
Ví dụ: So sánh mức độ hấp thu qua da của các dẫn chất: Estradiol diacetat, E.acetat, E.valerat, E. alcol, E.heptanoat và E.cypionat và cộng sự đã thu được kết quả như sau: Hấp thu tốt nhất là E.diacetat và kém nhất là E.cypionat. Mức độ hấp thu của estradiol tùy thuộc vào ổ mạch alkyl của acid đã este hóa với estradiol.
