Phối hợp các dược chất ít tan hoặc thực tế không tan với dung môi là nước, ví dụ: Tinh dầu, menthol, long não, bromoform, các sulfamid dạng acid, các chất kháng khuẩn như trimethoprim, các chất chống viêm không steroid như phenylbutazol, ketoprofen, ibuprofen, diclofenac, piroxicam…
+ Phối hợp các dược chất tan trong dung môi phân cực với dung môi không phân cực, ví dụ như các muối alcaloid với dung môi dầu…
+ Dược chất tan được trong dung môi nhưng nồng độ dược chất quá cao vượt quá độ tan, chẳng hạn như thuốc tiêm natri diclofenac, elix paracetamol…
+ Trong thành phần có nhiều dược chất tan được trong dung môi nhưng tổng lượng chất tan vượt quá nồng độ bão hòa, thường gặp trong các đơn potio.
Biện pháp khắc phục:
Về nguyên tắc, có thể khắc phục tương kỵ như đã nói tới ở phần các biện pháp chung, tuy nhiên, tùy từng trường hợp cụ thể, dựa trên cơ sở lý thuyết và thực tế để giải quyết.
– Sử dụng hỗn hợp dung môi
Ví dụ:
Dung dịch tiêm phenobarbital:
Công thức:
Natri phenobarbital 10 hoặc 20g
Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml
Độ tan của natri phenobarbital trong nước là 1:3. Như vậy, về mặt độ tan không có gì trở ngại. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng do bản chất hóa học, natri phenobarbital dễ bị thủy phân. Mức độ thủy phân tùy thuộc vào nồng độ dược chất, nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn. Có tác giả ghi nhận rằng: Dung dịch tiêm natri phenobarbital 10% sau 4 tuần bảo quản ở 20°c đã bị thủy phân 7% dược chất. Do đó, nếu dùng nước cất làm dung môi, sẽ gặp tương kỵ do phản ứng thủy phân, làm giảm hiệu lực điều trị của chế phẩm. Để khắc phục tương kỵ này, người ta đưa thêm vào trong thành phần của dung môi một tỷ lệ thích hợp propylen glycol hoặc hỗn hợp propylen glycol và alcol ethylic. Với các hỗn hợp dung môi như trên, quá trình thủy phân dược chất xảy ra chậm hơn, chế phẩm giữ được hiệu quả điều trị trong thời gian bảo quản.
Ví dụ:
Công thức:
Thuốc tiêm natri phenobarbital:
|
Thuốc nhỏ tai cloramphenicol – dexamethason: Thành phần:
Cloramphenicol 5g
Dexamethason acetat 0,lg
Dung môi vđ 100ml
Tương kỵ vật lý do không thể hòa tan hết dược chất nếu như chỉ dùng dung môi là nước tinh khiết, thậm chí ngay cả việc sử dụng thêm chất diện hoạt với nồng độ thấp. Bởi vì độ tan của cloramphenicol trong nước là 1:400 và dexamethason acetat gần như không tan trong nước. Để có thể khắc phục được tương kỵ này và phù hợp với dạng thuốc dùng để nhỏ tai, người ta dùng hỗn hợp dung môi như sau:
Propylen glycol 35ml
Nước tinh khiết vđ 100ml
Thuốc tiêm sulfamethoxazol – trimethoprim:
Thành phần:
Sulfamethoxazol 20g
Trimethoprim 4g
Chất phụ và dung môi vđ lOOml
Cả hai dược chất trong thành phần của thuốc tiêm đều rất ít tan trong nước, nồng độ cao, vì vậy, phải có biện pháp khắc phục thích hợp mới có thể pha được dung dịch tiêm chất lượng ổn định.
Về tính chất, nhận thấy: Sulfamethoxazol tan trong 3400 phần nước, 50 phần alcol ethylic, tan tốt trong hydroxyd kiềm.
Trimethoprim: Rất ít tan trong nước (0,04%), ít tan trong alcol ethylic, tan tốt trong alcol benzylic (7,29%), tan ít trong propylen glycol (2,57%) và trong glycofurol.
Để khắc phục khó khăn như trên và để phù hợp với dạng thuốc tiêm, có thể giải quyết như sau:
Để hòa tan sulfamethoxazol, người ta dùng dung dịch kiềm (natri hydroxyd) hoặc các kiềm amin như mono, đi hoặc tri ethanolamin. Còn với trimethoprim, có thể dùng hỗn hợp các dung môi như: Nước cất pha tiêm – propylen glycol – alcol benzylic hoặc nước cất pha tiêm – glycofurol alcol benzylic… với tỷ lệ thích hợp.
| – sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ Ví dụ:
Dung dịch polyvitamin Thành phần dung dịch uống và tiêm: |
tan |
| Retinol (Vit.A) | 5 000 ƯI |
| Thiamin (Vit.Bị) | 2 mg |
| Riboílavin (Vit.B2) | l,5mg |
| Dexpanthenol (Vit.B5) | 4 mg |
| Pyridoxin (Vit.Bg) | 2 mg |
| Nicotinamid (Vit.PP) | 10 mg |
| Acid ascorbic (Vit.C) | 50 mg |
| Ergocalciferol (Vit.D^ | 1 000 UI |
| DL – anpha tocoferol (Vit.E) | 2 mg |
| Chất phụ và dung môi vđ | 2 ml |
Có thể thấy rằng sẽ gặp khó khăn khi pha chế, sản xuất các chế phẩm tương tự như trên, bởi vì trong thành phần bao gồm cả các vitamin tan trong nước và vitamin tan trong dầu, với nồng độ khá cao.
Để giải quyết tương kỵ vật lý này, người ta có thể áp dụng các biện pháp sau đây:
- Dung môi cho vitamin A, D, E: Thường dùng dầu vừng, dầu lạc hoặc dầu olive.
- Dung môi cho vitamin B, c, PP: Hỗn hợp nước tinh khiết, glycerin và propylen glycol.
- Để có thể thu được dung dịch tan trong nước, cần dùng các chất làm tăng độ tan của vitamin tan trong dầu và bản thân dầu trong dung môi phân cực. Các chất tăng độ tan hay sử dụng là tween 20, tween 80, cremophor,… với nồng độ thích hợp.
Ngoài ra, còn phải điều chỉnh pH bằng dung dịch kiềm hoặc acid vô cơ loãng, thêm các chất bảo quản nhằm bảo đảm tính bền vững và ổn định của chế phẩm.
- Sử dụng các chất làm tăng độ tan khác
Trong các chương trước đây đã có nhiều ví dụ về vấn đề này, chẳng hạn như dùng kali iodid làm tăng độ tan của iod trong dung dịch Lugol, natri benzoat hoặc natri salicylat làm tăng độ tan của cafein trong thuốc tiêm cafein… Có thể lấy thêm một vài ví dụ thực tiễn khác:
Dung dịch tiêm calci gluconat 10%:
Thành phần:
Calci gluconat 1000 g
Nước cất pha tiêm vđ 10 lit
Calci gluconat ít tan trong nước (độ tan khoảng l/30). Vì vậy, để pha được dung dich tiêm 10%, cần phải cho thêm vào thành phần chất làm tăng độ tan, hay dùng nhất là acid boric, cũng có thể dùng acid lactic
Dung dịch tiêm haloperidol 0,5%:
Thành phần:
Haloperidol 50 g
Nước cất pha tiêm vđ 10 lit
Haloperidol rất ít tan trong nước (độ tan nhỏ hơn Ư10.000). Vì vậy, để pha được dung dịch tiêm 0,5%, cần phải cho thêm vào thành phần chất làm tăng độ tan, tốt nhất là acid lactic.
- Thêm các chất làm tăng tính thấm trong trường hợp cần chuyển dạng thuốc sang dạng hỗn dịch hoặc trong thành phần hỗn dịch không có chất gây thấm.
Ví dụ:
Thuốc tiêm hỗn dịch hydrocortison acetat 125 mg/ml
Thành phần:
Hydrcortison acetat bột siêu mịn l,25g
Nước cất để pha tiêm vđ 100ml
Với thành phần như trên sẽ không thể điều chế được hỗn dịch tiêm đạt yêu cầu chất lượng, bởi vì hydrocortison acetat sơ nước. Để khắc phục khó khăn này, người ta thêm vào công thức các chất phụ sau đây:
- Chất gây thấm: Thông thường hay dùng các chất diện hoạt không ion hóa như tween 20, tween 80,… với nồng độ thích hợp.
- Chất ổn định: Chủ yếu là các chất keo thân nước nhằm làm tăng độ nhớt, làm cho hỗn dịch bền, thường dùng các dẫn chất của cellulose như: Methyl cellulose, carboxymethyl cellulose,… với nồng độ thích hợp.
- Thay thế một phần nước cất pha tiêm bằng propylen glycol.
- Thêm các chất bảo quản thích hợp với nồng độ nhất định, nhưng không gây ra tương kỵ với hydrocortison và các thành phần khác, thường dùng dẫn chất của acid p-amino benzoic như nipagin, nipazol.
- Điều chỉnh pH của các dung dịch thuốc nhằm ổn định, hạn chế các phản ứng thủy phân, oxy hóa khử có thể xảy ra tương kỵ. Vấn đề này thường được đề cập ngay từ khi thiết kế công thức, tuy nhiên trong quá trình sản xuất vẫn cần thiết phải lưu ý vì nguồn gốc dược chất, chất phụ và dung môi sử dụng không hẳn đã có cùng nguồn gốc và được kiểm soát chặt chẽ. Một thay đổi nhỏ về pH có thể dẫn đến nhiều tương tác bất lợi. Có thể thấy rõ điều này khi pha chế các thuốc tiêm như: Strichnin sulfat, procain, các vitamin,… các thuốc nhỏ mắt như: Atropin, homatropin, kẽm sulfat,…
* Sử dụng các chất chống oxy hóa nhằm hạn chế phản ứng oxy hóa khử có thể xảy ra làm cho dược chất bị biến chất, chế phẩm giảm hoặc mất tác dụng. Chẳng hạn như với các thuốc tiêm adrenalin, apomorphin, vitamin c các thuốc nhỏ mắt như sulfacetamid, sulfamethoxypyridazin, dexamethason natri phosphat…
- Sử dụng các chất sát khuẩn và chống nấm mốc, nhằm ngăn chặn quá trình phát triển của các vi cơ, hạn chê tương kỵ do những nhân tố mới phát sinh trong quá trình sản xuất, bảo quản. Đặc biệt cần chú ý tới các dạng thuốc như dung dịch uống, siro, dung dịch tiêm, thuốc nhỏ mũi, nhỏ mắt, kem, gel,…
- Chuyển dạng dung dịch sang dạng hỗn dịch hoặc nhũ tương thuốc
Biện pháp này được áp dụng để khắc phục các tương kỵ vật lý do có dược chất rắn ít hoặc không hòa tan trong dung môi đã ghi trong đơn thuốc hoặc công thức, không thể khắc phục bằng biện pháp như trên. Ngoài ra, còn lưu ý rằng dược chất dùng trong đơn hoặc công thức phải không thuộc bảng A hoặc B, không tan trong các dung môi thông dụng
