Phân loại, cơ chế tác dụng, nguyên tắc sử dụng thuốc kháng sinh

Kháng sinh là gì?

Theo ‘Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của bộ Y tế 2015’, kháng sinh được định nghĩa là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác.

Phân loại các nhóm kháng sinh

Theo cấu trúc hóa học, kháng sinh được sắp xếp thành các nhóm sau:

Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh

1. Kháng sinh diệt khuẩn bao gồm: penicillin, cefalosporin, aminosid.
2. Kháng sinh kìm khuẩn bao gồm: tetracyclin, cloramphenicol và macrolid

Phân loại dự trên tỷ lệ MBC/MIC, với MBC là nồng độ diệt khuẩn tối thiểu – nồng độ thấp nhất làm giảm 99,9% số lượng vi khuẩn và MIC là nồng độ ức chế tối thiểu – nồng độ thấp nhất kháng sinh ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau 24h nuôi cấy

Do cơ chế tác dụng khác nhau mà kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn hay diệt khuẩn, đề cập ở phần cơ chế tác dụng.

Dựa vào cơ chế tác dụng:

1. Thuốc ức chế tổng hợp vách tế bào: beta lactam, vancomycin, bacitracin, fossfomycin.
2. Thuốc ức chế hoặc thay đổi tổng hợp protein của vi sinh vật: cloramphenicol, tetracyclin, macrolid, aminosid.
3. Thuốc ức chế tổng hợp acid nhân: quinolon, rifampicin.
4. Thuốc ức chế chuyển hóa: co-trimoxazol.
5. Thuốc làm thay đổi tính thấm của màng tế bào: polymyxin, amphotericin

Cơ chế tác dụng của kháng sinh

Ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn

Vách tế bào được cấu tạo chủ yếu từ peptidoglycan, có vai trò bảo vệ và đảm bảo cho sự phát triển của tế bào. Các kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào là các kháng sinh diệt khuẩn vì không có vách tế bào, vi khuẩn không thể tồn tại được, ví dụ là cơ chế hoạt động của beta-lactam.

Vách tế bào vi khuẩn bao gồm các polyme glycopeptide được liên kết qua các cầu nối giữa các chuỗi axit amin. Trong S. aureus, cầu nối là (Gly) 5-D-Ala tạo liên kết giữa các lysines. Sự hình thành liên kết chéo được xúc tác bởi transpeptidase, enzyme bị ức chế bởi penicillin và cephalosporin nhờ phản ứng acyl hóa các D-Alanine transpeptidase nhờ vậy ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào. Quá trình tạo vách tế bào bị ngưng lại, tế bào vi khuẩn không có vách che chở sẽ bị tiêu diệt.

Tác động lên quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn

Kháng sinh gắn vào tiểu đơn vị 30S và 50S của ribosom, làm gián đoạn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn nên chỉ có tác dụng kìm khuẩn chứ không tiêu diệt được vi khuẩn.

Tetracyclin ức chế sự tổng hợp protein của tế bào bằng cách gắn vào phần 30S của ribosom dẫn đến ức chế gắn aminoacyl – ARNt mới vào vị trí tiếp nhận trên phức hợp ARNm-ribosom è acid amin không thể tiếp tục gắn vào chuỗi peptid nên tetracyclin có tác dụng kìm khuẩn.

Cloramphenicol ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn do gắn vào 50S của ribosom, ức chế phản ứng chuyển peptid (transpeptidase reaction), ức chế tạo thành liên kết peptid è cản trở việc gắn thêm acid amin vào chuỗi peptid đang được thành lập.

Macrolid và lincosamid ức chế tổng hợp protein do gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosom, ngăn cản sự chuyển vị peptidyl – ARNt từ vị trí tiếp nhận sang vị trí cho nên các aminoacyl – ARNt mới không thể vào vị trí tiếp nhận, làm cho acid amin không gắn vào chuỗi peptid đang thành lập.

Aminosid gắn vào tiểu phân 30S của ribosom gây biến dạng ribosom, làm sai lệch quá trình tổng hợp protein cần thiết của vi khuẩn theo các cách sau:

• Cản trở việc hình thành phức hợp khởi đầu
• Gây đọc sai mã nên trình tự sắp xếp acid amin không đúng à các protein của vi khuẩn không có hoạt tính, vi khuẩn bị tiêu diệt.
• Cản trở dịch mã sau đó và kết thúc dịch mã sớm

Ức chế tổng hợp acid nhân

Quá trình tổng hợp acid nhân được thực hiện qua 2 giai đoạn sao mã và phiên mã. Sao chép: phân tử ADN tự nhân đôi để ạo ra các ADN mới giống ADN mẹ bằng ADN polymerase. Sau đó ADN này liên kết lại với nhau thành vòng xoắn. quá trình đóng mở vòng xoắn ADN để sao chép được thực hiện nhờ ADN-gyrase. Phiên mã: là quá trình chuyển thông tin từ ADN cho ARNm nhờ ARN polymerase phụ thuộc ADN.

Quá trình ức chế tổng hợp acid nhân: quinolon gắn với topoisomerase II của vi khuẩn (ADN – gyrase) làm mất hoạt tính enzym. Do không có khả năng mở vòng xoắn để thực hiện việc sao chép mã di truyền được nên vi khuẩn bị tiêu diệt. Rifampicin gắn vào tiểu đơn vị beta của ARN polymerase phụ thuộc ADN nên ức chế tổng hợp ARN.

Kháng chuyển hóa (ức chế tổng hợp acid folic)

Các kháng sinh kháng chuyển hóa như Co-trimoxazol, gồm trimethoprim (TMP) và sulfamethoxazol (SMZ) có khả năng ức chế cạnh tranh với enzym dihydrofolat synthetase và dihydrofolat reductase à ức chế quá trình tổng hợp và chuyển hóa acid folic – yếu tố cần cho sự tồn tại và phát triển của vi khuẩn.

SMZ có cấu trúc tương tự acid para aminobenzoic (PABA), cạnh tranh với PABA nhờ ái lực cao với dihydrofolat synthetaseà ức chế giai đoạn I của quá trình tổng hợp acid folic. TMP gắn cạnh tranh và ức chế dihydrofolat reductase –  enzym xúc tác cho phản ứng chuyển acid dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic à ức chế giai đoạn II của quá trình tổng hợp acid folic

Thay đổi tính thấm của mang

Polymyxin là một cation, gắn vào lớp phospholipid của màng tế bào vi khuẩn, phá vỡ cấu trúc mang, các thành phần trong tế bào thoát ra ngoài làm vi khuẩn bị tiêu diệt. Polymyxin cũng có khả năng gắn và bất hoạt nội độc tố của vi khuẩn.