Sinh khả dụng in vivo và vấn đề tương đương sinh học (TĐSH)

28/12/2017 Dược sĩ Lưu Anh Tin Tức Sức Khỏe 0

  • Sinh khả dụng in vivo và vấn đề tương đương sinh học (TĐSH)

    • Contents

      Quy định về đánh giá sinh khả dụng in vivo

      thử nghiệm tương đương sinh học

SKD in vivo đánh giá giai đoạn hấp thu dược chất từ chế phẩm bào chế.

Hiện nay, nhiều nước trên thế giới đã có các tiểu ban chuyên môn đánh giá SKD và TĐSH và đưa ra các quy định hoặc hướng dẫn về việc đánh giá SKD và TĐSH (như Mỹ, Canada, Cộng đồng châu Âu, Australia…).

Theo quy định bổ sung 1984 của Mỹ, có thể đánh giá SKD bằng các phương pháp sau (xếp theo thứ tự độ chính xác, độ nhạy, độ lặp lại giảm dần):

  1. Thử in vi vo ở người bằng cách xác định sự biến thiên nồng độ dược chất hoặc chất chuyển hoá trong máu, huyết tương, huyết thanh hoặc các dịch sinh học thích hợp khác theo thời gian.
  2. Thử in vitro đã được chứng minh là tương quan tỉ lệ thuận với số liệu SKD in vivo trên người.
  1. Thử in vivo ở người bằng cách đo dược chất hoặc chất chuyển hoá bài tiết trong nước tiểu theo thời gian.
  2. Thử in vivo ở người bằng cách đo tác dụng dược lý của dược chất hoặc chất chuyển hoá theo thời gian nếu tác dụng đó có thể đo được một cách đủ chính xác, đủ nhạy và lặp lại.
  3. So sánh tác dụng lâm sàng một cách thích hợp
  4. Những phương pháp đặc biệt khác (có quy định riêng)

SKD được đánh giá trên người hoặc súc vật thí nghiệm nên sự dao động giữa các cá thể thường là khá lớn. Vì vậy khi đánh giá cần có đề cương quy định rõ các điều kiện đánh giá như:

  • Đối tượng thử: người tình nguyện khoẻ mạnh, tốt nhất là giới, được ăn uống và sinh hoạt theo chế độ quy định (nhịn ăn qua đêm ít nhất 10 giờ trước khi dùng thuốc và 2 giờ sau khi dùng thuốc). Người tình nguyện phải được kiểm tra kỹ về các hằng số sinh lý, sinh hoá trước khi thử thuốc và phải được thông báo đầy đủ về mục tiêu, phương pháp thử, những quyền lợi và nguy cơ có thể có (như phản ứng phụ của thuốc). Phải có những thoả thuận bằng văn bản giữa người tình nguyện và người đánh giá theo đúng các quy chế về thử thuốc trên người. Nguyên tắc lựa chọn người tình nguyện là giảm nhỏ dao động giữa các cá thể, chỉ dùng số lượng người ở mức tối thiểu cần thiết.
  • Lấy mẫu thử: nếu thử trên máu thì số lượng mẫu phải đủ đặc trưng cho pha hấp thu và phải thải trừ, đủ để xác định được đỉnh nồng độ và cho phép xác định được diện tích dưới đường cong của đồ thị ở ít nhất 3 lần thời gian bán thải của dược chất. Nếu thử liều đơn theo phương pháp thiết kế chéo thì thường lấy 10 – 15 mẫu.
  • Mẫu đối chiếu: phải đạt các tiêu chuẩn quy định như: phải là mẫu đã được xét duyệt cấp giấy phép sản xuất và lưu hành trên cơ sở đã được thử lâm sàng. Tốt nhất là dùng sản phẩm gốc của nhà phát minh hoặc sản phẩm có uy tín trên thị trường.
  • Bố trí thử nghiệm và xử lý kết quả: thường dùng phương pháp thiết kế chéo ngẫu nhiên. Người tình nguyện (thường là 12 – 24 người) được chia thành 2 nhóm uống thuốc 2 lần. Mỗi người trong nhóm chọn ngẫu nhiên 1 trong 2 sản phẩm (thử hoặc đối chiếu). Thời gian giữa 2 lần dùng thuốc ít nhất bằng 5 lần thời gian bán thải (t 1/2) của dược chất để đảm bảo thuốc của lần dùng trước đã được đào thải hết rồi mới dùng thuốc lần thứ 2. Số liệu thu được được xử lý bằng phương pháp thống kê. Phương pháp xử lý ảnh hưởng nhiều đến kết quả, do đó cần được quy định rõ trong đề cương đánh giá SKD và TĐSH.

    • Các thông số đánh giá sinh khả dụng in vivo

      thông số đánh giá in vitro

Khi phân tích đồ thị nồng độ máu để đánh giá SKD in vivo người ta thường xem xét 3 thông số dược động học:

  • Diện tích dưới đường cong (DTDĐC) (viết tắt theo tiếng Anh là AUC) DTDĐC biểu thị mức độ hấp thu của dược chất từ chế phẩm (hình 1.3), có thể tính theo phương pháp tích phân trên máy tích phân:

DTDĐC = Ịc.dt

(C nồng độ dược chất trong máu tại thời điểm t)

Trong thực tế, người ta có thể tính toán đơn giản hơn theo quy tắc hình thang (hình 1.4).

DTDĐC được tính theo công thức:

DTDĐCo^ = £ (C,

i=0                                       ^
(Trong đó Cn là nồng độ dược chất tại điểm lấy mẫu cuối cùng. Ke là hằng số tốc độ thải trừ tính từ độ dốc của đồ thị logarit)

  • Nồng độ cực đại (Cmax): nồng độ cực đại thể hiện cường độ tác dụng của thuốc. Thuốc được hấp thu càng nhiều và càng nhanh thì càng dễ đạt nồng độ cực đại. Nồng độ này phải vượt qua nồng độ tối thiểu có tác dụng thì thuốc mới thể hiện được đáp ứng lâm sàng. Tuy nhiên nếu nồng độ cực đại vượt quá nồng độ an toàn tối thiểu thì thuốc dễ gây tác dụng không mong muốn.
  • Thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax): thể hiện tốc độ hấp thu được chất từ dạng thuốc, tmax càng ngắn tức là thuốc được hấp thu càng nhanh và càng chóng đạt nồng độ điều trị. Tuy nhiên thuốc hấp thu nhanh thì thường thải trừ nhanh do đó thời gian điều trị không dài.

Khi đánh giá SKD, phải xem xét đồng thời cả 3 yếu tố trên thì mới đánh giá đầy đủ mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ chế phẩm thử. Có thể có 2 chế phẩm có DTDĐC như nhau nhưng do tốc độ hấp thu khác nhau nên tác dụng lâm sàng khác nhau

Khi đánh giá tương đương sinh học, tuỳ chế phẩm đối chiếu mà ta có 2 loại SKD in vivo.

SKD tuyệt đối được xác định khi so sánh DTDĐC của chế phẩm thử với dung dịch tiêm tĩnh mạch (t.m) chứa cùng liều dược chất với chế phẩm thử thuốc tiêm tĩnh mạch được xem là có SKD 100%.

SKDtuyệtdỂi = —————————– X 100%

Nếu liều của 2 chế phẩm như nhau và trọng lượng người thử thuốc bằng nhau thì:
DTDĐCt m X Dthủ

DTDĐCthủ

SKDtuvệtđối =—————— X 100%

DTDĐCt m

Trên thực tế, người ta hay dùng SKD tương đối khi chế phẩm đối chiếu là thuốc uống.

_                           DTDĐCthứ

^^^tươngđối

DTDDrV                  . „

–Ắ–y A –L/ Vyđối chiêu (thuốc uống)

Nếu chế phẩm thử có SKD = 80 – 125% so với chế phẩm đối chiếu thì được coi là tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu.

  • Ỷ nghĩa của sinh khả dụng in vivo

  • Với các dạng thuốc rắn để uống, trong phần lớn trường hợp, nồng độ dược chất trong máu thể hiện đáp ứng lâm sàng của thuốc. Do đó SKD in vivo phản ánh được hiệu quả điều trị của thuốc. Nâng cao SKD chính là nâng cao hiệu lực tác dụng của chế phẩm. Đánh giá SKD đảm bảo quyền lợi của người tiêu dùng, giúp cho người bệnh lựa chọn được thuốc tốt.
  • Trong lâm sàng đánh giá SKD in vivo thực chất là xác định TĐSH nhằm giúp cho thầy thuốc lựa chọn được đúng chế phẩm thay thế. Chỉ có những chế phẩm tương đương sinh học với nhau mới dùng thay thế được cho nhau khi điều trị cho người bệnh. Hiện nay trên thị trường có rất nhiều biệt dược của các nhà sản xuất khác nhau đều xuất phát từ một dược chất gốc, nếu không đánh giá SKD thì không biết được thuốc tốt thuốc xấu, không có cơ sở để lựa chọn, thay thế, hiệu chỉnh liều.
  • Đánh giá SKD sẽ thúc đẩy các nhà sản xuất phấn đấu nâng cao chất lượng sản phẩm của mình, đảm bảo được sự đồng nhất giữa các lô mẻ sản xuất, giữa các nhà sản xuất với nhau.

Việc đánh giá SKD thể hiện bước tiến về chất của kỹ thuật bào chế, đánh dấu sự chuyển từ bào chế quy ước sang bào chế hiện đại. Trong bào chế hiện đại, kỹ thuật bào chế gắn với hiệu quả lâm sàng của dạng thuốc. Dạng bào chế được coi như một hệ cung cấp thuốc (drug delivery Systems) trong cơ thể, trong đó dược chất được giải phóng ở mức tối đa và ở vùng hấp thu tối ưu. Trong bào chế hiện đại, người dược sĩ đi sâu vào xây dựng công thức, thiết kế dạng thuốc, kiểm soát quá trình sản xuất để nâng cao SKD của thuốc, đồng thời cố vấn cho thầy thuốc và người bệnh lựa chọn thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả.

Giới thiệu Dược sĩ Lưu Anh 398 bài viết
Dược sĩ Lưu Anh tốt nghiệp trường Đại học Dược Hà Nội hệ chính quy. Trường Đại học Dược Hà Nội là ngôi trường đào tạo Dược sĩ đầu tiên tại Việt Nam với bề dày kinh nghiệm và uy tín hàng đầu.