Ảnh hưởng của các yếu tố dược học đến sinh khả dụng của thuốc tiêm

0
202

Muốn xây dựng một công thức thuốc tiêm có sinh khả dụng cao hoặc có có sinh khả dụng được kiểm soát, cần phải hiểu và biết cách vận dụng tác động của các yếu tố được học đến sinh khả dụng của thuốc.

Đối với các thuốc tiêm vào lòng mạch không có bước hấp thu, do vậy cũng không có sự ảnh hưởng của các yếu tố lý hóa của dạng thuốc tới quá trình hấp thu. Nhưng với các thuốc tiêm dưới da hay tiêm bắp, để thuốc tới được cơ quan đích và gây ra tác dụng điều trị, thuốc phải trải qua một quá trình sinh

 

Bước chậm nhất có ảnh hưởng quyết định đến mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ liều thuốc đã tiêm là tốc độ hòa tan của các tiểu phân dược chất rắn vào dịch mô (nước) tại nơi tiêm thuốc và chỉ có phần dược chất ở dạng dung dịch mới có khả năng khuếch tán qua màng hấp thu. Quá trình này xảy ra trong trường hợp:

  • Thuốc tiêm dạng hỗn dịch.
  • Thuốc tiêm là dung dịch thuốc nhưng có pH khác quá xa pH sinh lý, sau khi tiêm pH của thuốc dần bị trung hòa về pH sinh lý làm cho được chất bị kết tủa lại từ dung dịch tiêm thành các tiểu phân dược chất (gặp khi vận dụng pH để làm tăng độ tan của dược chất trong dung dịch thuốc tiêm).
  • Thuốc tiêm là dung dịch thuốc nhưng đã sử dụng hỗn hợp dung môi để làm tăng độ tan của dược chất, khi tiêm dung môi bị pha loãng bởi dịch mô (nước) tại chỗ tiêm và làm giảm độ tan của dược chất, gây kết tủa được chất dưới dạng các tiểu phân.

Ví dụ phenytoin ở dạng acid tự do rất ít tan, khi pha dung dịch tiêm phenytoin thường dùng dạng muối hòa tan trong hỗn hợp dung môi 40% propylen glycol, 10% alcohol và 50 % nước cất pha tiêm, dung dịch có pH =12 (điều chỉnh bằng NaOH để hòa tan dược chất). Khi tiêm vào bắp thịt, do thay đổi pH và tỷ lệ dung môi tại nơi tiêm thuốc, phenytoin bị lại trong dịch mô tại chỗ tiêm thuốc, vì thế quá trình hấp thu diễn ra chậm và kéo dài tới 4 – 5 ngày sau khi tiêm. Cần hết sức chú ý hiện tượng này, nhất là khi bệnh nhân đã được tiêm phenytoin và sau đó lại được cho uống phenytoin thì rất có thể dẫn đến ngộ độc do

quá liều. Hiện tượng này cũng gặp khi tiêm các thuốc tiêm diazepam, clodiazepoxyd, digoxin. Người ta có thể lợi dụng yếu tố này để tạo ra các thuốc tiêm có tác dụng kéo dài.

thuốc tiêm diazepam

Tốc độ hòa tan của các tiểu phân được chất rắn trong thuốc tiêm hỗn dịch hoặc tiểu phân dược chất rắn bị lại khi tiêm phụ thuộc trước hết vào kích thước tiểu phân dược chất rắn theo phương trình Noyes và Whitney:

^=K.D.S (C.-C0

dt

Phương trình trên cho thấy tốc độ hòa tan dược chất càng nhanh khi diện tích bề mặt hòa tan s càng lớn có nghĩa là kích thước của các tiểu phân dược chất càng nhỏ. Kết quả nghiên cứu thực nghiệm cho thấy khi tiêm bắp hỗn dịch procain penicilin G có kích thước tiểu phân 35 pm đạt được Craax trong máu cao gấp hai lần so với khi tiêm hỗn dịch có kích thước tiểu phân 105-150 pm.

Như vậy, có thể bào chế thuốc tiêm hỗn dịch có tác dụng kéo dài bằng cách tăng kích thước tiểu phân dược chất. Ví dụ, hỗn dịch tiêm insulin có kích thước tinh thể 50 pm có tác dụng làm giảm nồng độ đường trong máu một cách từ từ trong thời gian 10 giờ, còn khi kích thước tinh thể của insulin là 5 im thì thuốc chỉ có tác dụng trong vòng 4 giờ (thử nghiệm trên thỏ).

Làm thay đổi độ tan của dược chất (Cs) trong một công thức thuốc tiêm hỗn dịch cũng có thể làm tăng hoặc giảm tốc độ hòa tan của dược chất, trên cơ sở đó thay đổi tốc độ hấp thu được chất. Thường một được chất rắn có thể kết tinh dưới nhiều dạng thù hình, các dạng thù hình khác nhau có độ tan khác nhau, do đó có tốc độ hấp thu khác nhau. Vì thế khi nghiên cứu xây dựng một công thức thuốc tiêm hỗn dịch có được chất tồn tại dưới nhiều dạng thù hình thì phải lựa chọn dạng thù hình có độ ổn định và độ thích hợp với yêu cầu hấp thu.

Độ nhớt của hỗn dịch hay dung dịch tiêm cũng là một yếu tố có ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan của dược chất và đến sự hấp thu được chất từ liều thuốc đã tiêm, độ nhớt làm thay đổi hệ số khuếch tán của dược chất. Khi độ nhớt cao, hệ số khuếch tán của dược chất giảm, làm giảm tốc độ hòa tan. Có thể tăng độ nhớt của thuốc tiêm để kéo dài thời gian tác dụng của thuốc.

  • Hệ số phân bố dầu nước của dược chất

Màng sinh học với đặc tính thân lipid, nên màng được coi là hàng rào lipid đối của các phân tử được chất. Phân tử được chất phải có tính thân lipid nhất định mới có khả năng thấm qua màng. Tính thân lipid của phân tử được chất được xác định bởi hệ số phân bố dầu – nước của dược chất đó. Đựợc chất có hệ số phân bố dầu- nước cao sẽ có tốc độ khuếch tán qua màng cao hơn.

Đối với thuốc tiêm có được chất là muối của các acid yếu hoặc base yếu, biện pháp bào chế có thể tác động để tăng sinh khả dụng của thuốc tiêm là điều chỉnh pH của thuốc tiêm 

  • Mức độ đẳng trương của thuốc tiêm

Nói chung, các công thức thuốc tiêm đều phải được tính toán và cho thêm các chất tan thích hợp để thuốc đẳng trương với dịch cơ thể, nhằm giảm đau, giảm kích ứng, giảm hoại tử mô tại chỗ tiêm, đảm bảo an toàn khi tiêm. Ngoài ra mức độ đẳng trương của thuốc tiêm còn ảnh hưởng nhất định đến sinh khả dụng của thuốc: khi tiêm một dung dịch nhược trương, để lập lại cân bằng áp suất thẩm thấu, nước sẽ di chuyển khỏi chỗ tiêm thuốc làm tăng nồng độ của được chất tại chỗ tiêm, do đó làm tăng tốc độ khuếch tán dược chất qua màng. Trái lại, khi tiêm một dung dịch ưu trương, nước sẽ được huy động tới chỗ tiêm để lập lại cân bằng về áp suất thẩm thấu, làm giảm nồng độ dược chất tại chỗ tiêm thuốc, làm giảm tốc độ khuếch tán dược chất qua màng.

Như vậy, có thể làm tăng hoặc làm giảm tốc độ hấp thu dược chất từ thuốc tiêm bằng cách điều chỉnh mức độ đẳng trương của thuốc so với dịch cơ thể.

  • Thể tích tiêm

Xét đinh luat Fick trong điều kiện “sink” — = -^-K

dt V1

Trong đó —là tốc độ hấp thu được chất qua màng, A, là tổng lượng được dt

chất tại nơi tiêm tại bất kì thời điểm nào. Nếu thể tích V, giảm thì tốc độ hấp thu sẽ tăng lên. Điều đó có nghĩa là nếu cùng một lượng dược chất pha và tiêm với một thể tích nhỏ sẽ làm tăng hấp thu thuốc, đồng thời giảm thể tích tiêm còn giúp giảm đau khi tiêm. Như vậy, có thể làm tăng tốc độ hấp thu được chất, rút ngắn thời gian tiềm tàng khi tiêm thuốc bằng cách tăng nồng độ dược chất phù hợp với độ tan của dược chất.

  • Cấu trúc hóa lý của thuốc tiêm

Các thuốc tiêm có cấu trúc hóa lý khác nhau sẽ có tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc khác nhau và chính tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc là bước hạn chế tốc độ và mức độ hấp thu dược chất từ liều thuốc đã tiêm.

Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi các thuốc tiêm có cấu trúc hóa lý khác nhau giảm dần từ dung dịch nước, hỗn dịch nước, dung dịch dầu, hỗn dịch dầu. Với các dung dịch tiêm nước quá trình hấp thu được chất chỉ cần qua hai bước: dược chất chuyển từ dung dịch đã tiêm đến màng hấp thu và thấm qua màng hấp thu. Với hỗn dịch tiêm nước, để được hấp thu được chất phải được hòa tan vào dịch nước của mô tại chỗ tiêm, chuyển đến màng hấp thu và thấm qua màng. Với dung dịch tiêm dầu còn có thêm bước chuyển được chất từ pha dầu (dung môi / thuốc tiêm) sang pha nước của dịch mô tại chỗ tiêm, rồi mới trải qua các bước tiếp theo; thậm chí là dung dịch dầu, nhưng dùng các đầu khác nhau cũng cho những thuốc tiêm có hiệu lực khác nhau.

Như vậy, có thể xây dựng các công thức thuốc tiêm có tốc độ hấp thu được chất được kiểm soát bằng cách thay đổi dung môi và cấu trúc hóa lý của chế phẩm thuốc.

Cấu trúc hóa lí của thuốc tiêm

  • Tương tác gi dược chất với các thành phần khác trong dạng thuốc

Các thành phần được gọi là các chất trơ (chất không có tác dụng dược lý) trong một công thức thuốc tiêm có thể ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu được chất. Nhất là các chất có phân tử lượng lớn thường không có khả năng hấp thu do có kích thước rất lớn nên rất khó vượt qua màng bằng cách thấm lọc hoặc bằng cách hòa tan trong lipid và khuếch tán thụ động qua màng. Khi được chất bị hấp phụ hoặc tạo phức với các tác nhân này thì được chất sẽ không được hấp thu, mà chỉ được chất ở dạng tự do mới được hấp thu.

Dược chất + Các tác nhân Hỗn kết trơ* ~ Phức hợp với dược chất

Nếu phức hợp với dược chất dễ dàng phân ly để trả lại được chất ở dạng tự do thì sinh khả dụng của thuốc không bị giảm. Như trường hợp tương tác giữa một lượng nhỏ calci pantothenat và streptomycin (hoặc dihydro streptomycin) đã làm giảm độc tính cấp của thuốc khi tiêm dưới da chuột do làm chậm tốc độ hấp thu được chất, nhưng độc tính trường diễn của thuốc không giảm chứng tỏ thuốc vẫn được hấp thu hoàn toàn.

Ngược lại, sự hình thành phức hợp giữa dược chất với các chất có đặc tính hòa tan tốt trong lipid hơn bản thân được chất thì sẽ làm tăng hấp thu của dược chất. Ví dụ, phức hợp giữa prednisolon và dialkylpropionamid đã làm tăng hấp thu được chất qua màng.

Tương tác giữa dược chất và các chất phụ trong một công thức thuốc tiêm không chỉ ảnh hưởng tới độ ổn định của thuốc mà còn làm thay đổi tốc độ hấp thu được chất và có thể vận dụng trong xây dựng công thức tạo ra các thuốc tiêm có độc tính thấp, có tác dụng kéo dài.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here