Khi nhỏ một giọt thuốc vào mắt, thuốc có thể gây khó chịu hoặc gây kích ứng mắt. Nguyên nhân có thể do đặc tính của bản thân được chất hoặc có thể do thuốc có áp suất thẩm thấu và pH khác biệt quá lớn so với chỉ số sinh lý bình thường của dịch nước mắt. Ví dụ: dung dịch thuốc nhỏ mắt có pH 5,8 và 11,4 có tới 99% trường hợp mắt bị kích ứng khi nhỏ thuốc, trái lại dung dịch thuốc nhỏ mắt có pH 7,3 và 9,7 chỉ có 1% trường hợp mắt bị kích ứng.
Khi bị kích ứng, mắt sẽ phản xạ lại các điều kiện bất lợi đó bằng cách tăng chớp mắt và tăng tiết nước mắt để nhanh chóng thiết lập lại trạng thái sinh lý bình thường của mắt. Tăng chớp mắt và tăng tiết nước mắt làm cho liều thuốc đã nhỏ bị pha loãng và bị rửa trôi nhanh chóng khỏi mắt, làm giảm sinh khả dụng của thuốc.Công thức thuốc nhỏ mắt phải được xây dựng sao cho càng ít gây kích ứng niêm mạc mắt càng tốt.
Có hai thông số có thể tác động được đó là pH và độ đẳng trương của thuốc nhỏ mắt:
- Nên điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt về giá trị trung tính hoặc gần trung tính và lý tưởng nhất là bằng pH của dịch nước mắt nếu pH đó không ảnh hưởng đến độ tan hay độ ổn định của dược chất trong thuốc nhỏ mắt. Trong trường hợp cần dùng hệ đệm để điều chỉnh và giữ cho pH của thuốc nhỏ mắt ổn định thì chỉ nên dùng hệ đệm có dung lượng đệm thấp, có như thế nước mắt mới có thể trung hòa được pH của thuốc nhanh chóng sau khi nhỏ.
Mặc dù người ta đã chứng minh rằng các dung dịch natri clorid có nồng độ từ 0,6 đến 2% không gây khó chịu, không gây đau cho mắt, điều đó có nghĩa là mắt có thể dung nạp được các dung dịch có độ đẳng trương khác với dịch nước mắt. Mặc dù vậy, khi nhỏ mắt các dung dịch quá nhược có thể gây phù nề giác mạc, còn các dung dịch quá ưu trương có thể gây mất nước ở biểu mô giác mạc nhất là khi nhỏ thuốc nhiều lần. Ngoại trừ một số thuốc nhỏ mắt cần ưu nhằm làm tăng hấp thu và cung cấp nồng độ dược chất đủ lớn để có hiệu quả ngay tức thời, còn phần lớn các thuốc nhỏ mắt đều được điều chỉnh đẳng trương với dịch nước mắt để hạn chế đến mức thấp nhất khả năng gây kích ứng mắt khi nhỏ thuốc
