Các biện pháp chống oxy hóa dược chất trong thuốc tiêm

Nhiều dược chất như adrenalin, morphin, apomorphin, vitamin c, dicloíenac, clopromazin,… tự bản thân chúng là các chất khử nên rất dễ bị oxy hóa. Các phân tử dược chất bị oxy hóa càng nhanh khi pha thành dung dịch. Kết quả của sự oxy hóa là làm giảm hàm lượng dược chất trong chế phẩm, làm giảm tác dụng điều trị, thậm chí có thể gây phản ứng độc khi tiêm vào cơ thể.

Bản chất của quá trình oxy hóa là sự tự oxy hóa, xảy ra theo phản ứng chuỗi, được khởi đầu bởi một lượng rất nhỏ oxy hoặc gốc tự do, được thúc đẩy nhanh hơn khi có vết ion kim loại nặng (Cu~, Fe~*), pH không thích hợp, tia tử ngoại và nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn.

Để bảo đảm hiệu lực điều trị và độ an toàn của thuốc tiêm có thành phần dược chất dễ bị oxy hóa, cần phải vận dụng đồng thời nhiều biện pháp để bảo vệ dược chất, hạn chế đến mức thấp nhất lượng dược chất bị oxy hóa trong quá trình pha chế và bảo quản chế phẩm.

• Khi thiết kế công thức

– Sử dụng dược chất, dung môi, chất hỗ trợ có độ tinh khiết cao, để hạn chế sự có mặt của gốc tự do, ion kim loại nặng trong thành phần của thuốc.

– Điều chỉnh pH của chế phẩm đến một khoảng giá trị thích hợp, mà tại khoảng pH đó. tốc độ phản ứng oxy hóa dược chất là thấp nhất. Như vậy, để chọn được khoảng pH thích hợp cho một chế phẩm thuốc tiêm cần phải có thông tin về độ ổn định của dược chất theo pH của dung dịch dược chất đó. Ví dụ, morphin trong dung dịch nước bị oxy hóa với tốc độ thấp nhất khi dung dịch có pH từ 2 – 4,5, khi pH > 5 tốc độ oxy hóa morphin tăng nhanh (hình 3.1). Mức độ oxy hóa acid ascorbic trong dung dịch nước thấp nhất ở vùng pH từ 5 – 7.

– Thêm chất chống oxy hóa: Chất chống oxy hóa là những chất rất dễ bị oxy hóa và có thể oxy hóa thấp hơn so với thế oxy hóa của dược chất, nên chúng sẽ bị oxy hóa trước khi dược chất bị oxy hóa. Các chất chống oxy hóa thường dùng là:

+ Các chất sinh S0₂–

Các muối natri hay kali sulfít, bisulíĩt, metabisulíìt và dithionit là những chất chống oxy hóa thường dùng nhất trong các thuốc tiêm nước. Các muối suỉfit có tác dụng chống oxy hóa dp sinh S0₂ và khoáng oxy hòa tan trong thuốc theo phản ứng S0₂ + 0₂ -> S0₃. Khả năng chống oxy hóa của các muối sulíĩt phụ thuộc vào nồng độ muối đưa vào dung dịch và pH của dung dịch thuốc tiêm. Muối sulíĩt tác dụng tốt trong các thuốc tiêm có pH cao, muối bisulíĩt tác dụng tốt trong các thuốc tiêm có pH trung tính, muối metabisulíìt tác dụng tốt trong các thuốc tiêm có pH thấp. Khi dùng muối sulíĩt cần chú ý là sản phẩm của quá trình oxy hóa sẽ tạo ra muối sulfat, gốc sulfat có thể kết hợp với các ion Ca⁺⁺, Ba*⁺ nhả ra từ bao bì thủy tinh tạo thành các muối không tan, làm vẩn đục dung dịch tiêm, ví dụ:

+ Các chất khử:

Acid ascorbic được dùng để chống oxy hóa dược chất trong một số thuốc tiêm, thường dùng kết hợp với các chất chống oxy hóa khác, vừa tăng hiệu quả chống oxy hóa vừa giảm được nồng độ của từng chất, ví dụ:

Thuốc tiêm clopromazin (aminazin)

Clopromazin                                              25g

Natri sulfit khan                                             1 g

Natri metabisulíìt                                           1 g

Acid ascorbic                                                  2 g

Natri clorid                                                      6 g

Nước cất pha tiêm vđ.                       1000 ml

+ Một số hợp chất có lưu huỳnh như cystein cũng được dùng làm chất chống oxy hóa cho thuốc tiêm adrenalin.

+ Natri íbrmaldehyd suưoxylat (Rongalit) có thể dùng để chống oxy hóa cho nhiều thuốc tiêm, tác dụng tốt ở pH cao từ 9 – 11.

+ Thioure dùng chống oxy hóa cho thuốc tiêm vitamin c.

• Thêm chất hiệp đồng chống oxy hóa:

Bản chất của quá trình oxy hóa là phản ứng chuỗi được khởi đầu với một lượng oxy rất nhỏ, nếu chỉ sử dụng chất chống oxy hóa không thôi thì chưa thể ngăn chặn hoàn toàn quá trình oxy hóa dược chất. Để tăng cường hiệu quả chống oxy hóa, người ta thường thêm các chất hiệp đồng chống oxy hóa phối hợp cùng với các chất chống oxy hóa khác trong một thuốc tiêm. Các chất hiệp đồng chống oxy hóa có tác dụng khóa vết các ion kim loại nặng dưới dạng các phức, làm mất tác dụng xúc tác của ion kim loại trong phản ứng oxy hóa dược chất. Thường dùng là muối dinatri của acid ethylendiamin tetra-acetic (dinatri edetat). Một số acid dicarboxylic như acid citric, acid tartric cũng được dùng với vai trò tương tự như dinatri edetat.

• Các chất chống oxy hóa cho thuốc tiêm dầu:

Với các thuốc tiêm dầu, phải dùng các chất chống oxy hóa tan trong dầu như tocoíerol, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol, các ester của acid galic như propyl galat…

Các chất chống oxy hóa như các sulfit có thể gây phản ứng dị ứng trong một số trường hợp, vì thế chỉ nên sử dụng các chất chống oxy hóa ở mức nồng độ tối thiểu.

Nồng độ thường dùng của một số chất chống oxy hóa trong thuốc tiêm được ghi ở bảng 3.4.

• Trong quá trình pha chế

– Dùng nước cất để pha thuốc tiêm đã loại oxy hòa tan bằng cách đun sôi nước (pha chế ở quy mô nhỏ) hoặc sục khí trơ như nitrogen hay argon (pha chế ở quy mô công nghiệp) để pha thuốc tiêm.

• Thực hiện đúng trình tự pha chế: Nếu không có gì đặc biệt thì nên hòa tan các chất điều chỉnh pH, các chất chống oxy hóa trước khi hòa tan dược chất.
• Tiến hành pha chế nhanh (pha chế ở quy mô nhỏ) hoặc thực hiện pha chế trong các thiết bị hòa tan kín (sản xuất ở quy mô công nghiệp) để có thể hạn chế mức thấp nhất thời gian tiếp xúc của thuốc với không khí.
• Đóng ông (lọ), hàn ống (đậy nắp) trong dòng khí trơ để thay thế không khí (có oxy) ở phần đầu ống bằng khí trơ, thực hiện trên các máy đóng – hàng thuốc tiêm tự động. Đây là biện pháp chống oxy hóa có hiệu quả rất cao. đồng thời giúp giảm thiểu nồng độ các chất chống oxy hóa cần đưa vào thuốc mà vẫn đạt được mục đích (xem ví dụ ở bảng 3.5).

• Bảo quản thuốc tránh ánh sáng bằng cách đóng thuốc vào bao bì thủy tinh màu hoặc tô”t nhất là dùng bao bì thứ cấp có tác dụng cản ánh sáng.
• Tiệt khuẩn đúng nhiệt độ và thời gian cần thiết để hạn chế tác động bất lợi của nhiệt.